Τον 11ο αι.μ.Χ. οι Φράγκοι κατέκτησαν το νησί, ενώ τον 12ο περιήλθε στους Ενετούς. Ωστόσο, δεν έπαψε να δέχεται πειρατικές επιθέσεις από τους Μπαρμπαριάς και τους Αλτζερίνους. Στα τέλη του 14ου αι., όταν ο Κάρολος Γ’ της Νάπολης ήταν κύριος του νησού, παραχώρησε την επικαρπία των νήσων Οθωνοί, Μαθράκι, Άγιο Στέφανο, Ερεικούσα και Δίαπλο, στον ιππότη Θεόδωρο Σκαλίτη ως τιμάριο. Μαύρη σελίδα της ιστορίας των Οθωνών είναι το έτος 1537, όταν ο πειρατής Μπαρμπαρόσα σφάγιασε τους κατοίκους του νησιού. Μετά τη Ναυμαχία της Ναυπάκτου το 1571, όπου καταστράφηκε ο τουρκικός στόλος, οι νησιώτες άρχισαν αν μετακινούνται πλέον με μεγαλύτερη ασφάλεια. Στο νησί εγκαταστάθηκαν αργότερα Παξινοί και Ηπειρώτες, οι οποίοι αποίκισαν στη συνέχεια και την Ερείκουσσα και το Μαθράκι. Εν συνεχεία, το 1815 οι Άγγλοι κατέκτησαν τους Οθωνούς, κι εκεί έστελναν τους άρρωστους στρατιώτες τους να αναρρώσουν χάρη στο καλό κλίμα του νησιού. Τελικά, το νησί πέρασε οριστικά στην ελληνική κυριαρχία στις 21 Μαΐου 1864. Αξίζει, επιπλέον, να σημειωθεί ότι το 1875 το 67% των επαγγελματιών του νησιού ήταν ναύτες και άλλο ένα 13% ήταν πλοίαρχοι. Σήμερα, οι περισσότεροι Οθωνιώτες έχουν μεταναστεύσει στην Αθήνα, στην Κέρκυρα και στις Η.Π.Α. Μυθολογία: Σύμφωνα με τη μυθολογία, αυτό είναι το νησί που ο Όμηρος ονομάζει Ωγυγία, και στο οποίο ο Οδυσσέας έμεινε για επτά χρόνια, έχοντας ερωτευθεί τη νύφη Καλυψώ. Πρόκειται, λοιπόν, για το Κανάλι του Έρωτα του Οδυσσέα και της Καλυψούς.